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原创鹿其临医学界消化肝病频道收录于合集#消化一周资讯71个
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敌人的敌人是朋友？明晰军情，逐个击破！
胃癌（GC）是全球第三大最常见的癌症死亡原因。据报道，早期胃癌的5年总生存率（OS）超过95%，但晚期胃癌的5年OS仅在40%-70%之间。II期和III期胃癌患者在行根治性胃切除术后，5年复发率在20%至40%之间。
这一个个并不乐观的数字看着叫人头大，如若患者还是幽门螺杆菌（HP）感染者，病情的交加似乎会让情况雪上加霜。但研究者们却发现，在晚期胃癌患者中，HP阳性（HP＋）患者的生存率优于HP阴性（HP-）患者！
这提示，HP感染可能对晚期胃癌患者的治疗疗效或抗肿瘤机制有特异性影响。
反派要搞窝里反，我们自是喜闻乐见的：如果HP感染在功能上影响了胃癌的进展和治疗，了解其作用的机制将为HP＋患者提供信息。
所以在拍手叫好之前，我们还得搞清楚究竟是怎么一回事！
一项来自日本北部胃癌研究联盟的研究（NCT）应用免疫学和统计学分析，验证了由HP调节的系统机制是否与HP＋患者更有利的生存结果相关，一起来看看吧~
图1：发表于JNCI的临床研究
免疫组化特征：基础信息了解清楚
研究共纳入例接受R0胃切除术的原发性晚期胃癌患者，中位追踪时间为5.17年（范围0.年-13.25年）。采用含这例患者标本的组织芯片进行免疫组化（IHC），其中，例患者有HP感染状态，使用抗程序性死亡配体1（PD-L1）、白细胞分化抗原4/白细胞分化抗原8（CD4/CD8）、错配修复（MMR）蛋白（包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的一抗进行免疫染色反应，结果如表1所示，其中只有例样本有MMRIHC数据。
表1HP＋和HP-晚期胃癌患者的免疫组化特征
对例患者的微卫星不稳定性（MSI）状态进行确定：用无复发生存（RFS）引物或5个单核苷酸微卫星重复序列进行聚合酶链反应评估MSI，在5个标记物中至少有1个出现等位基因转移的肿瘤被定义为MSI阳性（MSI+），其余的肿瘤被定义为微卫星稳定正常、MSI阴性（MSI-）。结果显示，大多数是MSI-；个样本中有84个有MMRIHC结果，MMR的IHC与MSI状态的一致性为83.3%。
亚组分析：HP＋患者完胜！
根据以上临床病理因素划分亚组，分析各组患者的OS和RFS率。如图1所示，对于几乎所有的亚组，HP＋有更长的OS和RFS时间。
图1亚组分析评估HP感染状态
据报道，替吉奥（S-1）术后辅助化疗对II期和III期GC患者的生存有所改善，因此该研究也对应用S-1术后辅助化疗的胃癌患者进行了研究。而在该研究中，HP感染状态的交互作用分析显示，S-1（全剂量或少剂量）和PD-L1（阳性或阴性）存在潜在交互作用，P值分别为0.和0.。
该研究根据HP感染状态、PD-L1表达水平（PD-L1阳性[PD-L1+]vsPD-L1阴性[PD-L1-]）等因素分层分析OS和RFS，亚组分析显示与HP感染状态的相互作用（图2）。
图2基于HP感染状态、PD-L1表达水平评估生存率的分层策略
按照以上分层策略，首先根据HP感染状态、评估PD-L1表达水平OS和RFS，情况如下（表2，图3）：
表2基于HP感染状态、PD-L1表达水平评估OS和RFS
图3基于HP感染状态、PD-L1表达水平的晚期胃癌患者Kaplan-Meier生存曲线
可以发现，PD-L1-组中，HP＋患者的5年OS和RFS高于HP-患者，具有统计学意义（OS：81%vs68%；P=0.；HR=0.48，95%CI=0.-0.；RFS：76%vs63%；P=0.；HR=0.，95%CI=0.-0.）。
接下来，缩小受试者患者群体，考虑能接受S-1术后辅助化疗的患者（排除II/III期T3N0肿瘤患者），得到了相同的结论：在PD-L1-组中，HP＋患者的5年OS和RFS仍高于HP-患者，且具有统计学意义（OS：77%vs63%；P=0.；HR=0.，95%CI=0.-0.；RFS：71%vs57%；P=0.；HR=0.，95%CI=0.-0.）。
进一步对治疗效果（仅手术vs手术+S-1）是否会影响PD-L1-患者的OS和RFS进行分析，发现在PD-L1-/手术+S-1组中，HP＋患者的5年OS和RFS还是高于HP-患者，也具有统计学意义（OS：82%vs55%；P＜0.；HR=0.，95%CI=0.-0.；RFS：74%vs46%；P＜0.；HR=0.，95%CI=0.-0.）。
独立因素：HP＋/PD-L1
为了检验哪些影响因素可能是OS或RFS的独立因素，该研究使用Cox比例风险回归模型来检验以下影响因素之间的相互作用——性别、性别、病理分期（pStage）、S-1剂量、组织学类型、CD4、CD8、TLC、MSI、MMR和HP＋/PD-L1。如表3所示，在本队列中，确定pStage和HP＋/PD-L1为晚期胃癌患者的独立因素，危险比超过两倍。
表3Cox比例风险回归模型中影响因素对OS的影响
因此，HP状态可确定为预测延长晚期胃癌患者生存期最可能的重要独立因素之一。
综上所述，与HP-患者相比，HP＋的晚期胃癌患者的生存率有所提高，这表明HP感染诱导的长期全身效应可能在胃癌治疗中发挥重要作用。此外，该研究发现HP＋患者在PD-L1-组中的预后明显优于HP-患者。相反，在PD-L1+组中，无论HP状态如何，预后都没有统计学意义的差异，这表明肿瘤细胞的免疫逃逸机制可能在肿瘤生存中占主导地位。
故此，该研究提出了一种潜在的机制：在缺乏功能性免疫逃逸机制的情况下，HP依赖的PD-L1诱导调节宿主免疫系统可能有助于延长生存时间。但该研究是一项回顾性分析，仍存在局限性，需要一项前瞻性研究来确定HP感染是否是晚期胃癌术后化疗患者的预后因素。
参考文献：
[1]KoizumiY,AhmadS,IkedaM,etal.HelicobacterpylorimodulatedhostimmunityingastriccancerpatientswithS-1adjuvantchemotherapy[publishedonlineaheadofprint,Apr19].JNatlCancerInst.;djac.doi:10./jnci/djac.
本文首发：医学界消化肝病频道
本文作者：鹿其临
本文审核：杨卫生医院副主任医师
责任编辑：XU
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