白癜风的专科 https://baike.baidu.com/item/%e5%8c%97%e4%ba%ac%e4%b8%ad%e7%a7%91%e7%99%bd%e7%99%9c%e9%a3%8e%e5%8c%bb%e9%99%a2/9728824?fr=aladdin一肝癌临床诊疗进展
近年来，肝癌的发病率逐年上升，死亡率也位居前列。在我国，原发性肝癌发病率和病死率分别占恶性肿瘤第三位和第二位[1]，肝癌患者新发及死亡病例均占到世界肝癌患者的50%以上[2]，作为肝癌大国，如何提高我国中晚期肝癌患者的生存期成为治疗的重点与难点。
经典的巴塞罗那（BCLC）临床肝癌分期中，早期肝癌（BCLC分期为0、A期）主要的治疗方式为肝移植、肝癌切除术及射频消融术，中晚期肝癌（BCLC分期为B～D期）主要治疗方式包括肝动脉化疗栓塞术（TACE）、全身系统治疗及最佳支持治疗等[3](如图1所示)。
图1.肝癌治疗路径
中国原发性肝癌患者以肝细胞癌（HCC）为主（占比85%～90%）[4]，HBV阳性者约占90%[5]，且多数患者（80%以上）就诊时已失去?术切除时机[6]，介入治疗及全身系统治疗成为大部分患者治疗的选择。美国国立综合癌症网络（NCCN）肝胆肿瘤指南[7]中，TACE治疗是不可切除HCC患者的推荐治疗手段。两项荟萃分析显示[8][9]，TACE作为一种安全、有效的治疗方法，对于伴有门静脉癌栓（PVTT）的晚期HCC患者体现出良好的治疗价值。我国卫生部年制定的原发性肝癌诊疗规范[4]中提到，肝动脉置管持续灌注化疗（HAIC）对于多次TACE治疗产生抵抗、肝癌伴门静脉癌栓、外科术后存在高危复发、肝外转移的肝癌患者，疗效优于单药索拉非尼治疗；对肝癌伴门静脉癌栓患者采用HAIC联合索拉非尼疗效明显优于单药索拉非尼治疗。HAIC治疗方案在其发展历程中也经历了不断改良，改良后的HAIC与传统HAIC区别在于，化疗药物从顺铂改良为含奥沙利铂的FOLFOX联合方案；给药方式从短时间（几分钟到几十分钟）的灌注到24-48小时持续灌注给药；此外，还可以同时进行肿瘤供血动脉的超选择栓塞。
二SOON研究介绍与解读
SOON研究医院朱旭教授带领的团队针对晚期肝癌患者开展的一项单中心、前瞻性、随机对照临床研究。近期，SOON研究的结果已经发表在WJG（WorldJournalofGastroenterology）杂志上。
1、研究介绍
?研究背景和目的：
经动脉化疗栓塞术（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）已显示出对晚期肝细胞癌（HCC）有良好的局部疗效。S-1是一种5-氟尿嘧啶前药的复合制剂，是一种方便的口服化疗药物，已被证明对晚期肝癌有明确疗效。本研究主要探讨TACE术后肝动脉灌注奥沙利铂联合或不联合口服替吉奥胶囊治疗晚期原发性肝癌的疗效和安全性。
?研究方法：
图2.研究设计
?研究结果：
TACE/HAIC+S-1组和TACE/HAIC组中位PFS相似，分别为5.0个月和4.4个月(P=0.)（如图3所示）；两组的中位OS也相似，分别为8.4个月和8.3个月(1.4–54.4个月)(P=0.)（如图4所示）。TACE/HAIC+S-1组和TACE/HAIC组ORR分别为30.9%和18.4%；DCR分别为72.7%和56.7%（如表1所示）。
图3.两组患者PFS图4.两组患者OS
表1.根据改良的实体肿瘤疗效评价标准评估的肿瘤缓解率
安全性分析显示，两组3/4级不良事件发生率相似。两组最常见的不良事件是短暂性肝损伤（包括血清肝酶和胆红素升高）、呕吐、腹部非特异性疼痛和发热。两组均未观察到神经病变的发生，也未观察到与治疗相关的死亡。
2、SOON研究解读
?研究设计初衷：
以血管侵犯和/或肝外转移为特征的HCC的预后通常很差。索拉非尼全身治疗是本研究开始时唯一推荐的一线治疗方法。但索拉非尼的疗效有限，而且由于费用昂贵，许多患者难以获得索拉非尼[10]。其他治疗方法如TACE和HAIC已在临床中得到研究及应用。
TACE是不可切除晚期原发性肝癌的首选及标准治疗方法，对于控制肝脏局部肿瘤有明显优势。尽管TACE的广泛应用大大改善了不能手术切除HCC患者的生存状态，但对于病灶体积较大、没有包膜、门静脉癌栓的中晚期患者患者，远期生存率仍不能令人满意，其原因在于TACE治疗不能使病灶完全坏死，未坏死的肿瘤细胞大部分处于增殖活跃状态，而增加了复发转移的机会；TACE后残存肝癌细胞分泌VEGF增加癌细胞浸润、转移能力等[11]。
另一方面，基于在大肝癌和合并门静脉癌栓的HCC中的良好疗效，HAIC治疗受到越来越多介入科专家的重视。HAIC可以提高肿瘤局部血药浓度，降低药物全身副反应，对合并血管侵犯的晚期HCC有良好的局部效果。在常用的化疗药中，奥沙利铂作为第三代铂类，具有显著的抗肝癌作用，多项研究显示，含奥沙利铂方案（FOLFOX4、XELOX和GEMOX方案）治疗晚期HCC体现出明显疗效[12][13]。FOXAI研究等多项临床试验[14][15]证明，含奥沙利铂的HAIC治疗HCC有效且耐受性良好。
近年来，TACE联合HAIC治疗不可切除的晚期HCC也取得了一定成果。既往研究[16][17]表明，TACE联合HAIC（FOLFOX）方案已经显示出明显的疗效（如图5、图6所示）。
图5.HAIC+TACE单臂研究设计与结果
图6.HAIC+TACEvs.TACE
SOON研究纳入的患者群体分期更晚（门静脉侵犯或肝外转移的BCLCC期患者），口服S-1可起到全身治疗的作用，且给药更方便。从药物代谢角度来看，肝癌细胞内表达极高的二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）可将5-Fu分解为毒性的代谢产物，增加了毒副作用并显著降低了5-Fu的疗效。S-1作为5-Fu前体药物的复合制剂，通过其成分之一-吉美嘧啶抑制肿瘤细胞DPD酶活性，减少其对5-Fu的分解代谢，使肿瘤细胞内5-Fu能长时间维持在一个有效浓度从而发挥更好的抗肿瘤作用。既往研究中，日本将S-1用于肝癌的治疗，并证明其具有良好的抗肿瘤特性以及可接受的毒性[18][19]；同期韩国学者SJKIM等发表的一项II期临床研究，用S-1联合奥沙利铂治疗HCC，均证明S-1联合奥沙利铂治疗HCC有良好的疗效和可耐受性[20]。
?研究启示及讨论：
研究结果显示：TACE/HAIC+S-1较TACE/HAIC并未延长PFS和OS，但取得了更高的ORR和DCR（30.9%vs.18.4%和72.7%vs.56.7%），证明联合口服S-1有可能提高抗肿瘤效果。由于此研究中纳入晚期肝癌患者预后本身就很差（合并门静脉癌栓或肝外转移的巴塞罗那C期患者），加之S-1的胃肠道不良反应比较重，患者依从性较差，所以联合口服S-1在PFS和OS方面没有显示出统计学优势。此外，本研究中接受TACE/HAIC治疗的患者平均OS为8.3个月，高于既往对索拉非尼治疗晚期肝癌合并大血管侵犯（n=；天，约6.1个月）和肝外转移患者（n=；天，约7.4个月）的两个III期临床研究综合亚组分析结果[21]，显示TACE+HAIC的临床疗效明显。
与以往使用索拉非尼在相似患者亚群中的结果相比，本研究观察到的相对较高的生存率可能反映了HAIC联合TACE比单独使用HAIC或TACE更有效。有以下几个因素支持这种假设。首先，TACE导致肿瘤微血管栓塞，可减少血流冲刷带走化疗药物，减缓化疗药物从肿瘤中逸出从而延长其作用时间。其次，肝动脉持续输注奥沙利铂可以杀死TACE治疗后残留的癌细胞，尤其是那些仍然活跃的癌细胞。最后，TACE诱导肿瘤细胞缺氧可增强奥沙利铂的抗肿瘤作用。另一方面，最初的研究设计出于对不良反应的考虑，奥沙利铂剂量为85mg/m2，TACE联合HAIC时化疗长达6周一个周期，若缩短化疗周期时间，且适当增加化疗剂量可能更加有效。
三
HAIC治疗现状与展望
随着HAIC治疗的兴起和证据质量的提高，HAIC相继列入日本肝病协会（JSH）指南[22]，《CSCO原发性肝癌诊疗指南》[23]以及卫健委《原发性肝癌诊疗规范（年版）》[4]中，推荐用于不可手术和TACE治疗的晚期HCC（II或III级推荐）。《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗（TACE）临床实践指南》[24]还推荐TACE联合HAIC治疗伴有PVTT的肝癌患者（B级推荐）。尽管如此，HAIC目前仍缺乏标准方案及高级别循证医学证据的支持，急需在临床实践中对所用药物的组合、剂量和疗程等进行系统研究，以达到规范化和个体化，提高疗效和降低毒副反应。
为了进一步提高晚期肝细胞癌的临床疗效，需要对其进行更加精准的分层治疗，制定个体化联合治疗方案。近年来，HAIC联合靶向药物如索拉非尼[25]、仑伐替尼[26]、阿帕替尼[27-28]等研究也在如火如荼地进行。免疫抑制治疗已被指南[7]推荐为肝细胞癌的二线治疗，化疗联合免疫治疗也表现出协同作用，因此HAIC联合免疫治疗[27-29]也值得进一步探讨。此外，HAIC新辅助治疗[30-31]也是未来的研究方向之一，目前针对不同类型肝癌患者正展开多项研究。（如表2所示）。期待这些研究结果的公布，能为肝癌患者提供更多有效的治疗选择！
表2.HAIC联合治疗部分研究汇总
作者简介
朱旭教授
主任医师、博士生导师
医院介入治疗科主任
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专家委员会副主任委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟冷冻消融与靶向治疗专业委员会主任委员
中国介入医学产业技术创新联盟副理事长
中国介入医学产业技术创新联盟肿瘤冷消融技术创新中心主任委员
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会肝转移癌与转化治疗专家委员会主任委员
北京市抗癌协会肿瘤介入专业委员会副主任委员
北京医学会介入医学分会副主任委员
郭建海教授
医院介入治疗科副主任医师
中国医学会介入医学分会第一届委员会肿瘤介入学组委员
中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会肝转移癌与转化治疗专家委员会委员
参与多项省市级课题及多中心临床研究，在国内外杂志上发表学术论文10余篇
研究方向包括原发性肝癌的介入治疗、胃肠道肿瘤肝转移的介入治疗联合动脉区域化疗
参考文献（下拉可浏览全部参考文献）：
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